Недавние исследования пролили свет на возможную основную причину семейного бокового амиотрофического склероза (БАС), установив поразительную связь между этим разрушительным состоянием и более широким спектром исследований старения. В основе этого открытия лежит накопление «мусорных белков» внутри мотонейронов.
Это открытие открывает двери для новых терапевтических стратегий, потенциально революционизирующих подход к лечению БАС и предоставляющих новую линзу, через которую можно рассматривать процесс старения.
Возглавляет это инновационное исследование Оскар Фернандес-Капетильо, руководитель группы геномной нестабильности в Испанском национальном центре исследования рака (CNIO).
Рибосомы в беспорядке сеют хаос
Работа его команды тщательно демонстрирует, как накопление нефункциональных рибосомальных белков, компонентов, жизненно важных для синтеза белка, нарушает работу клеток и способствует возникновению семейного БАС .
Расширяя влияние своих выводов, исследование также выходит на неизведанную территорию, предполагая связь между ядрышковым стрессом, клеточной реакцией на повреждение и феноменом старения, тем самым соединяя две, казалось бы, несопоставимые области медицинской науки.
Как упоминалось ранее, в основе этого исследования лежит идентификация рибосомальных белков — компонентов, которым обычно поручено формирование рибосом, клеточных белковых фабрик — как виновников, которые накапливаются ненормально, тем самым препятствуя клеточной функции.
Это накопление представляет собой параллель с рибосомопатиями, набором редких заболеваний, характеризующихся избытком нефункциональных рибосомальных белков, хотя БАС ограничивает эту проблему конкретно мотонейронами.
Ядрышковый стресс и его влияние на старение
Ванеса Лафарга, соавтор исследования, подчеркивает более широкие последствия своих выводов. «В нашей работе мы сообщаем о новой модели, которая объясняет, как ядрышковый стресс вызывает токсичность в клетках животных, и мы предоставляем прямые доказательства того, что он ускоряет старение млекопитающих », — объяснил Лафарга.
Это представляет ядрышковый стресс — реакцию органелл на клеточное повреждение — как новый фактор старения, предполагая, что его роль до сих пор недооценивалась.
Распространенная генетическая мутация среди наследственных пациентов с БАС, обнаруженная в гене, известном как C9ORF72, производит токсичные пептиды, которые существенно нарушают клеточные процессы , прикрепляясь к ДНК и РНК.
Предыдущие исследования команды Фернандеса-Капетильо о том, почему эти пептиды вредны, показали, что их липкая природа влияет на жизненно важные клеточные реакции с участием нуклеиновых кислот.
Последнее исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell под руководством Александры Сирож, дополнительно демонстрирует, что эти токсины специфически мешают производству рибосом, что приводит к перегрузке неиспользованных рибосомальных белков и, в конечном итоге, к гибели двигательных нейронов.
Раскрытие основной причины БАС
Открытие того, что БАС может иметь общую причину с рибосомопатиями, знаменует собой значительный шаг вперед в понимании этого заболевания.
В поисках решений команда CNIO начала изучать методы снижения производства рибосом, тем самым уменьшая накопление этих вредных белков.
Фернандес-Капетильо рассказывает, что с помощью генетических и фармакологических подходов им удалось успешно снизить выработку рибосомального «мусора», уменьшив токсичность тканевых культур.
Несмотря на эти многообещающие результаты, Фернандес-Капетильо призывает к осторожности, говоря: «Мы делаем первые шаги, чтобы увидеть, сможем ли мы придать этим открытиям терапевтический аспект».
Он подчеркивает предварительный характер этих экспериментов, но сохраняет оптимизм в отношении открытия новых стратегий лечения БАС, уделяя особое внимание балансированию производства рибосом для минимизации отходов и обеспечения сохранения клеточных функций.
Ядрышко, мусорные белки и процесс старения
Кроме того, исследование подчеркивает роль ядрышка, клеточного участка синтеза рибосом, в обнаружении и реагировании на стресс, такой как повреждение ДНК или нехватка питательных веществ.
Удивительно, но на животных моделях, экспрессирующих токсин, связанный с БАС, не только был вызван тяжелый ядрышковый стресс, но также наблюдался быстрый процесс старения.
Этот процесс старения был связан с накоплением нефункциональных рибосомальных белков, и это открытие подтверждается увеличением продолжительности жизни у животных, получавших препарат, замедляющий выработку рибосом.
Мусорные белки и будущее исследований старения
Таким образом, исследование, проведенное Оскаром Фернандесом-Капетильо и его командой в CNIO, дало важное понимание основных причин семейного БАС, подчеркнув пагубную роль «мусорных белков» в функции двигательных нейронов.
Их исследования устанавливают связь между БАС и рибосомопатиями и продвигают вперед область исследований старения, представляя ядрышковый стресс как критический фактор в процессе старения.
Благодаря инновационным стратегиям, направленным на снижение производства рибосом, команда открывает новые терапевтические возможности, предполагая многообещающее будущее лечения БАС и более глубокое понимание клеточного старения.
Их результаты знаменуют собой поворотный шаг в продолжающихся поисках расшифровки сложностей нейродегенеративных заболеваний и старения, давая надежду на прорывы, которые могут изменить уход за пациентами и улучшить качество жизни для многих.
Подробнее о вредных белках
В сложном механизме человеческого организма белки играют ключевую роль, начиная от структурной поддержки и заканчивая катализом важнейших биохимических реакций. Однако не все белки служат полезным целям.
Как обсуждалось ранее в этой статье, «мусорные белки» являются результатом различных факторов, таких как генетические мутации, ошибки в синтезе белков или неправильное сворачивание белков. Эти дефектные молекулы могут накапливаться в клетках, что приводит к множеству заболеваний и проблем со здоровьем.
Наука за мусором
Мусорные белки — это аберрантные белки, которые из-за неправильного формирования или сворачивания не могут выполнять намеченные функции внутри клетки. Они могут возникать из нескольких источников:
Генетические мутации. Изменения в последовательностях ДНК могут привести к образованию неисправных белков.
Ошибки транскрипции и перевода. Ошибки в процессе преобразования генетической информации в белки могут привести к появлению дефектных белков.
Неправильное сворачивание белков. Правильно свернутые белки имеют решающее значение для их функции. Неправильное складывание может сделать их неактивными или вредными.
Влияние вредных белков на здоровье
Накопление ненужных белков имеет серьезные последствия для здоровья человека. Эти белки могут мешать нормальной работе клеток, приводя к клеточному стрессу, воспалению и активации апоптотических путей.
К заболеваниям, связанным с «мусорными» белками, относятся нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, при которых белковые агрегаты образуют токсичные бляшки и клубки.
Помимо неврологического воздействия, мусорные белки способствуют развитию рака, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, среди прочего.
Стратегии борьбы с ненужными белками
Решение проблемы «мусорных» белков предполагает многогранный подход, включающий изменение образа жизни, фармакологические вмешательства и передовые генетические методы лечения.
Усиление механизмов клеточного клиренса
Содействие естественной способности организма выявлять и расщеплять ненужные белки является фундаментальной стратегией. Этого можно достичь посредством:
Активация аутофагии. Было показано, что голодание, ограничение калорий и физические упражнения усиливают аутофагию, естественный процесс очистки клеток.
Фармакологические агенты. Некоторые лекарства и соединения могут стимулировать пути деградации, направленные конкретно на дефектные белки.
Генетическая и молекулярная терапия
Передовые исследования сосредоточены на генетических и молекулярных вмешательствах для предотвращения образования мусорных белков:
Редактирование генов: такие технологии, как CRISPR-Cas9, позволяют исправлять генетические мутации в их источнике, предотвращая синтез вредных белков.
Молекулярные шапероны: это соединения, которые способствуют правильному сворачиванию белков, тем самым снижая вероятность неправильного сворачивания белков.
Вмешательства в образ жизни
Простые изменения образа жизни также могут сыграть роль в снижении риска, связанного с употреблением ненужных белков:
Питание. Рацион, богатый антиоксидантами, может помочь в борьбе с окислительным стрессом, который способствует неправильному сворачиванию белка.
Упражнения. Регулярная физическая активность способствует улучшению процессов клеточной очистки.
Последствия и будущие исследования
Мусорные белки представляют собой серьезную проблему для здоровья клеток и, как следствие, здоровья человека. Их связь с рядом заболеваний подчеркивает важность понимания и решения проблем их образования и накопления.
Благодаря сочетанию изменений образа жизни, фармакологических вмешательств и новаторских генетических методов лечения мы можем смягчить воздействие ненужных белков.
По мере продвижения исследований есть надежда не только управлять, но и предотвращать состояния, усугубляемые этими дефектными молекулами, открывая путь к более здоровой жизни.
Полная версия исследования была опубликована в журнале Molecular Cell.
